先前曾经报导新世代 S-Class 的 Mercedes-AMG 性能车型 S63e 将使用油电混合动力系统，一般车型则会有 2 款柴油引擎、2 款 6 缸汽油引擎，以及顶级 Mercedes-Maybach S650 的 V12 汽油引擎。在美规车型方面动力编成与先前应郭媒体报导的略有不同，S500 将成入门车型。
根据美国媒体 MotorTrend 报导，美规新世代 Mercedes-Benz S-Class 入门车型会是 S500，搭载 M256 直列 6 缸涡轮增压引擎，搭配 21 匹马力输出的 EQ Boost 轻油电动力系统，可输出综效马力 429 匹。M256 这具引擎自从 2018 年推出后已应用于多款车系，EQ Boost 的版本也曾搭载于小改款 E450，经过动力调整升级后继续应用于 S500 上。
进阶车型为 S580，使用 496 匹马力设定的 M176 4.0 升 V8 双涡轮增压汽油引擎，和用于 AMG 车款上的 M177 引擎有着相近血缘关系。S580 同样使用 EQ Boost 轻油电动力系统，提供额外 20 匹马力。无论 S500 或 S580，皆可选择搭载 4Matic 全时四轮传动系统。一般 S-Class 顶规车型会是使用油电混合动力系统的 S580e，由 362 匹马力的 M256 引擎搭配 140 匹马力的电动马达，电池容量 28kWh，整套系统综效输出将近 500 匹马力，扭矩更高达 670N.m。
美规版本并未提及将贩售柴油动力，但 Mercedes-Maybach S-Class 也被确认其存在，预料会采 V12 汽油引擎配置，然而车型名称尚未确定，因此最终是否会和英国媒体所报导的 S650 一样，还无法完全肯定。此外，Mercedes-AMG 车型亦有变量，除先前曾报导过的 S63e 之外，也可能有 S73 车型，输出动力分别为 600 匹和 800 匹左右。只是和 S63e 已经有较为具体的动力配置流传相比，S73 的一切规格都是未知数。
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