恒瑞全球首仿药刚在美获批上市，另一场地却收到FDA警告信？

　　近日，恒瑞医药被美国食品药品监督管理局（FDA）签发警告信，引发了外界对其质量管理体系的关注。然而，就在7月初，恒瑞一款全球首仿药布比卡因脂质体注射液刚被美国FDA批准上市，恒瑞成为首家在美国获得该品种仿制药批准的厂家。

　　据恒瑞当时披露的信息，布比卡因脂质体注射液最早由美国的一家公司研制，2011年在美国获批上市，原研产品目前仅在美国和欧洲销售，国内尚未进口。因其技术壁垒高，上市十余年无仿制产品成功上市。恒瑞的布比卡因脂质体注射液开展了全面体外评价和必要的体内评价，保证了和原研产品在质量和疗效上的一致性，于 2022年底在国内获批上市，是恒瑞独家全球首仿上市的化药3类新药，视同通过一致性评价，也是国内首个超长效局麻药。

　　据恒瑞微信公众号披露的信息，布比卡因脂质体注射液是2024年恒瑞在美国拿下的第二款首仿药。今年年初，恒瑞子公司成都盛迪医药有限公司他克莫司缓释胶囊简略新药申请（ANDA，即美国仿制药申请）获得批准，可以生产并在美国市场销售。该产品同样是美国FDA批准的第一个该品种的仿制药。

　　一年过半，恒瑞两款首仿药接连被FDA批准，说明其作为国内头部制药企业，在药物研发、工艺技术、生产和质量控制等方面是受到国际监管机构认可的。

　　作为一家有50余年历史的中国制药公司，恒瑞的众多产品已在超40个国家上市销售，仅在美国上市销售的就有近20款仿制药。恒瑞官网显示，2017年，其多西他赛注射液获批在美国上市且被美国FDA指定为对照标准制剂（RS）。

　　据恒瑞医药披露，十余年来恒瑞医药含各子公司共通过18次美国FDA检查，其中零缺陷通过共计9次。聚焦到2023年，恒瑞在年报中指出：2023年公司顺利通过国内药品监管部门以及美国FDA等国际官方药品监管部门各类官方检查共计42次。就在近日，恒瑞宣布连云港原料药分公司收到日本PMDA（日本药品医疗器械局）签发的盐酸右美托咪定《医药品适合性调查结果通知书》，公司原料药盐酸右美托咪定顺利通过PMDA的GMP符合性检查。

　　以上信息也在一定程度上说明了近年来恒瑞的确在对标各先进国家/组织的GMP要求，持续开展GMP管理水平国际化改进，提升自身GMP管理水平。

　　可为何这次栽了个跟头？

　　据了解，恒瑞在全国九个城市建有生产基地，作为从连云港走出来发展壮大的国内医药龙头，恒瑞在连云港就有四个生产基地，分别是：国际化制剂生产基地、新医药产业园、生物医药生产基地和原料药生产基地。

　　从网上披露的信息来看，本次警告信涉及的正是国际化制剂生产基地下属的建成时间最早的一个场地，启用于1999年。2010年首次接受FDA检查，后续分别于2012年、2014年、2016年和2018年接受过FDA的GMP现场检查，5次均顺利通过，其中2次为零缺陷。至今该场地已有12个仿制药品种获FDA上市许可。

　　如果仅从过往的检查数据来看，该场地质量管理应该说做得还不错。这次之所以被FDA签发警告信，从公开的信息仔细分析，很大可能与该场地使用年限较久有一定关联，如设施设计不适当，A级和B级分类区域之间的物理隔离不充分等。

　　1999年距今已有25年的时间，随着时间的推移，该场地的车间设计、设备设施等是否及时对照相应的最新法规进行了评估？从此次警告信全文来看，FDA事实上并没有否认恒瑞的整改方向，文中大多是指出恒瑞要进一步完善对改进计划的评估，并给出了具体的指导建议。这也可以视为FDA官方向企业提出了更高的标准和更严格的要求，可能也是恒瑞得到警告信的原因。

　　另外值得关注的是，FDA虽然发出了警告信，但公开信息并没有显示恒瑞收到了进口禁令，这说明FDA目前并未对产品质量有明确担忧。

　　FDA披露警告信当天，恒瑞医药做出回应：公司始终将患者安全放在首位，高度重视药监机构在检查中提出的意见。针对FDA在本次警告信中提出的改进建议，公司将积极组织内外专家及第三方咨询机构落实相关建议，并与FDA保持密切沟通，争取尽快关闭警告信。相信这也是公众期待。

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